Era începutul lunii noiembrie 1854 când Luigi Guanella, după școala primară, a intrat la Colegiul Gallio din Como, datorită unei burse de studiu obținute pentru el de vărul său, părintele Gaudenzio Bianchi.

Aici, Luigi Guanella a urmat, în anii școlari 1854–1860, cinci ani de gimnaziu și un an de liceu. În timpul studiilor, l-a avut ca prefect pe Giovanni Battista Scalabrini, viitor episcop de Piacenza și apostol al migranților. Între ei s-a născut o prietenie profundă, care a durat întreaga viață.

În noiembrie 1860, Luigi Guanella a intrat în Seminarul Mic „Sant’Abbondio” din Como, pentru a urma doi ani de studii filosofice, continuați apoi cu trei ani de studii teologice la Seminarul Mare. La 26 mai 1866, în Capela Episcopiei, a fost hirotonit preot de episcopul Bernardino Frascolla, episcop de Foggia, trimis la Como de autoritățile politice.

La 31 mai 1866, în solemnitatea Trupului Domnului, la vârsta de douăzeci și patru de ani, a celebrat prima Sfântă Liturghie în Colegiata Sfintei Fecioare Maria Adormită la Cer din Prosto, în Val Bregaglia, unde a rămas timp de un an ca preot ajutător.

În anul următor a fost numit administrator spiritual la Savogno, un mic sat din Val Bregaglia, la care se ajungea pe un drum de munte cu aproape trei mii de trepte. Aici a rămas opt ani, implicându-se neobosit într-o activitate pastorală foarte intensă: de la instruirea copiilor și adulților, la însoțirea persoanelor cu dizabilități, care aveau nevoie de îngrijire, către Cottolengo din Torino; de la promovarea vocațiilor preoțești și religioase, până la lucrări manuale pentru extinderea bisericii și construirea acoperișului spălătoriei și al cimitirului.

Însă entuziasmul său îl purta spre lucruri noi, mai mari decât granițele micului sat. În 1875 a mers la Don Bosco, la Torino, printre salezieni, unde a rămas trei ani.

Dar drumul său era altul: chemat înapoi de episcop, în 1878 s-a întors în dieceză și a fost trimis la Traona, în Valtellina de Jos, ca ajutor al arhipreotului bisericii „Sfântul Alexandru”. Aici a rămas trei ani și a deschis, în fostul convent apropiat al Sfântului Francisc, o școală pentru băieți săraci, care, în visurile sale, trebuia să devină Casa Mamă a instituțiilor sale de caritate.

Din cauza opoziției dure a Prefecturii din Sondrio, în iulie 1881 a trebuit să părăsească Traona. A fost trimis la Olmo, un mic așezământ din Val San Giacomo, unde practic a fost trimis în „exil” pentru puțin peste două luni, pentru ca să nu poată exercita „influențe periculoase”.